სერტიკანი® – CERTICAN® – СЕРТИКАН®

საერთაშორისო დასახელება:

EVEROLIMUS

მწარმოებელი: NOVARTIS PHARMA AG, შვეიცარია

მოქმედი ნივთიერება: ევეროლიმუსი

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:

სელექციური იმუნოსუპრესიული საშუალება.

შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:

შემოგარსული ტაბლეტები: შეფუთვაში 60 ც.

1 ტაბ.

ევეროლიმუსი ……… 0.25 მგ

1 ტაბ.

ევერლიმუსი ……..    0.75 მგ

დამხმარე ნივთიერებები:

ბუტილირებული ჰიდროქსიტოლუოლი (E321), მაგნიუმის სტეარატი, ლაქტოზის მონოჰიდრატი, ჰიპრომელოზა კროსპოვიდონი, უწყლო ლაქტოზა.

ფარმაკოლოგიური თვისებები:

T-უჯრედების აქტივაციის ინჰიბიტორი ევეროლიმუსი, ხელს უშლის ალოგენური ტრანსპლანტატის მოცილებას მღრღნელების ალოტრანსპლატაციის მოდელებზე და ადამიანისარამაგვარ პრიმატებზე. იმუნოსუპრესიულ მოქმედებას იგი ავლენს ანტიგენით აქტივირებული T-უჯრედების პროლიფერაციის ინჰიბირებით და შესაბამისად კლონური გაზრდით, რომელიც იმართება სპეციფიკური T-უჯრედების ინტერლეიკინებით, მაგალითად, ინტერლეიკინი-2 და ინტერლეკინი-15. ევეროლიმუსი აინჰიბირებს სიგნალის უჯრედშიგა გადაცემას, რაც ჩვეულებრივ იწვევს უჯრედების პროლიფერაციას, T-უჯრედების  ზრდის ფაქტორების მათ რეცეპტორებთან შებოჭვის შემთხვევაში. ამ სიგნალის ბლოკირება იწვევს უჯრედთა დათრგუნვას უჯრედული ციკლის G1 სტადიაში.

მოლეკულურ დონეზე ევეროლიმუსი წარმოქმნის კომპლექსს ციტოპლაზმურ ცილასთან FKBP-12. ევეროლიმუსი თრგუნავს ზრდის ფაქტორით სტიმულირებულ p70 S6 კინაზას ფოსფორილირებას. ვინაიდან p70 S6 -კინაზას ფოსფორილირება იმყოფება FRAP კონტროლის ქვეშ (ასევე ეწოდება mTOR), ეს მონაცემები ვარაუდობენ, რომ კომპლექსი ევეროლიმუსი FKBP იკვრება და ამგვარად ზემოქმედებს FRAP ფუნქციაზე. FRAP არის ძირითადი რეგულარული ცილა რომელიც მართავს უჯრედთა მეტაბოლიზმს, ზრდასა და პროლიფერაციას. ამგვარად, FRAP ფუნქციის დარღვევა იწვევს უჯრედული ციკლის დათრგუნვას, განპირობებულს ევეროლიმუსით.

ევეროლიმუსი განსხვავდება ციკლოსპორინისაგან მოქმედების წესით. ალოტრანსპლანტაციის კლინიკამდელ მოდელებზე ევეროლიმუსისა და ციკლოსპორინის კომბინირებული მოქმედება აღმოჩნდა მეტად ეფექტური, ვიდრე ცალკე რომელიმე ნაერთისა.

ევეროლიმუსის მოქმედება არ შემოისაზღვრება მხოლოდ T-უჯრედებით. ევეროლიმუსი მთლიანად თრგუნავს ზრდის ფაქტორით სტიმულირებულ სისხლმბადი და არასისხლმბადი უჯრედების პროლიფერაციას, როგორიცაა გლუვი კუნთების სისხლძარღვოვანი უჯრედები. ზრდის ფაქტორით სტიმულირებული გლუვი კუნთების სისხლძარღვოვანი უჯრედების პროლიფერაციის შედეგად, ზიანდება ენდოთელური უჯრედები, რაც იწვევს ნეოინტიმის წარმოქმნას, რომელიც მთავარ როლს ასრულებს ქრონიკული მოცილების პათოგენეზში. ევეროლიმუსის კლინიკამდელ გამოკვლევებში დემოსტრირებულია ნეოინტიმის წარმოქმნის ინჰიბირება ვირთხის აორტის ალოტრანსპლანტატის მოდელზე.

ფარმაკოკინეტიკა:

აბსორბცია: ევეროლიმუსი პიკურ კონცენტრაციას აღწევს პერორული დოზის მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. იმ პაციენტების სისხლში, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ ტრანსპლანტაცია, ევეროლიმუსის კონცენტრაციები პროპორციულია 0.25-15 მგ დოზისა. დისპერგირებული ტაბლეტების შეფარდებითი ბიოშეღწევადობა ჩვეულებრივ ტაბლეტებთან შედარებით შეადგენს 0.90 (90% CI 0.76-1.07), გამომდინარე AUC თანაფარდობიდან.

კვების გავლენა: ევეროლიმუსის Cmax და AUC შემცირდა შესაბამისად 60%-ით და 16%-ით, როდესაც ტაბლეტებს ღებულობდნენ ძალიან ცხიმიან საკვებთან. იმისათვის, რომ მოხდეს ვარიაბელობის მინიმიზაცია, სერტიკანის მიღება საჭიროა ან ჭამის დროს, ან მისი მიღებისაგან დამოუკიდებლად.

განაწილება: კოეფიციენტი, რომელიც ასახავს სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის შეფარდებას პლაზმაში მის კონცენტრაციასთან, რაც დამოკიდებულია კონცენტრაციის დიაპაზონზე 5-5000 ნგ/მლ, შეადგენს 17% და 73%. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაახლოებით 74%-ია ჯანმრთელ სუბიექტებთან და თირკმლის ზომიერი უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებთან, განაწილების მოცულობამ, რომელიც დაკავშირებულია ტერმინალურ ფაზასთან (Vz/F) იმ პაციენტებთან, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ თირკმლის ტრანსპლანტაცია შეადგინა 342±107 ლ.

მეტაბოლიზმი: ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4 და P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატს. მთავარ მეტაბოლურ გზებს, რომლებიც იდენტიფიცირებულია ადამიანთან, წარმოადგენს მონოჰიდროქსილირება და O-დეალკილირება. ციკლური ლაქტონის ჰიდროლიზის შედეგად წარმოქმნილი იქნა ორი მთავარი მეტაბოლიტი. ევეროლიმუსი წარმოადგენს სისხლში ცირკულირებად ძირითად კომპონენტს. მთავარი მეტაბოლიტებიდან არც ერთი მათგანი მნიშვნელოვანი ხარისხით ხელს არ უწყობს ევეროლიმუსის იმუნოსუპრესიულ აქტიურობას.

გამოყოფა: რადიოიზოტოპით დანიშნული ევეროლიმუსის ერთჯერადად მიღების შემდეგ იმ პაციენტებთან, რომლებსაც ჩაუტარდათ ტრანსპლანტაცია და ღებულობდნენ ციკლოსპორინს, რადიოაქტიურობის ძირითადი ნაწილი (80%) გამოვლინდა ფეკალიებში და მხოლოდ უმნიშვნელო ნაწილის (5%) შარდში. საწყისი სამკურნალო საშუალება არ გამოვლენილა არც შარდში და არც ფეკალიებში.

ჰომეოსტაზის ფარმაკოკინეტიკა: შეპირისპირებული იქნა ფარმაკოლოგიური პარამეტრები პაციენტებისა, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ თირკმლის გადანერგვის ოპერაცია, იმ პაციენტების პარამეტრებთან, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ გულის გადანერგვის ოპერაცია და რომლებიც ღებულობდნენ ციკლოსპორინის მიკროემულსიას და ევეროლიმუსს დღეში 2-ჯერ. ჰომეოსტაზი მიღწეულ იქნა მე-4 დღეს, სისხლში 2-3-ჯერადი დაგროვებით, პირველი დოზის შემდგომ ზემოქმედებასთან შედარებით. Tmax აღწევდა დოზის მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ; პრეპარატის 0.75 და 1.5 მგ-ის დღეში 2-ჯერ მიღებისას Cmax შეადგინა 75±31 და 131±59 ნგ სთ/მლ. პრეპარატის 0.75 და 1.5 მგ-ის დღეში 2-ჯერ მიღებისას, სისხლში (Cmin) მინიმალურმა დონეებმა დოზის მიღებამდე შეადგინეს საშუალოდ 4.1±2.1 და 7.1±4.6 ნგ/მლ. ევეროლიმუსის მოქმედება სტაბილურია ტრანსპლანტაციიდან პირველი ერთი წლის განმავლობაში. (Cmin) მნიშვნელოვნად კორელირებს AUC-თან, კორელაციის კოეფიციენტით 0.86 და 0.94 შორის. პერორული მიღების შემდეგ, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების ანალიზიდან გამომდინარე პრეპარატის კლირენსი (CL/F) შეადგენს 8.8 ლ/სთ (პაციენტებს შორის ვარიაციები – 27%), ხოლო განაწილების ცენტრალური მოცულობა (Vc/F) – 110 ლ (პაციენტებს შორის ვარიაციები – 36%). სისხლში პრეპარატის კონცენტრაციებში ნარჩენმა ვარიაბელობამ შეადგინა 31%. ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 28±7 სთ.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი ხარისხის დარღვევის მქონე 8 პაციენტთან ევერილიმუსის AUC საშუალო მნიშვნელობა (B კლასი Child-Pugh კლასიფიკაციით) იყო 2-ჯერ მეტი, ვიდრე 8 ჯანმრთელ პაციენტთან. AUC სიდიდე დადებითად კორელირებდა შრატში ბილირუბინის კონცენტრაციასთან და პროთრომბინის დროის გახანგრძლივებასთან, და უარყოფითად კორელირებდა შრატში ალბუმინის კონცენტრაციასთან. ევეროლიმუსის AUC სიდიდეს გააჩნია ტენდენცია მომატებისაკენ, ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით, თუკი ბილირუბინი შეადგენს >34მიკრომლო/ლ პროთრომბინის დრო იყო >1.3.INR (გახანგრძლივება >4 წმ) და/ან ალბუმინის კონცენტრაციამ შეადგინა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევები: ტრასპლანტაციის შემდეგ (დიაპაზონი CIcrea 11-107 მლ/წთ) თირკმლის ფუნქციის დარღვევები გავლენას არ ახდენს ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკურ პარამეტრებზე.

გამოყენება პედიატრიაში: ევეროლიმუსის CI/F ხაზობრივი გაზრდა დამოკიდებულია პაციენტის ასაკზე (1-დან 16 წლამდე), სხეულის ზედაპირის ფართობზე (0.49-1.92მ2) და წონაზე (11-17 კგ). ჰომეოსტაზი CL/F შეადგენს 10.2±3.0 ლ/სთ/კვ.მ2. ხოლო ნახევარგამოყოფის პერიოდი – 30±11 სთ. თირკმლის ტრანსპლანტანტიანი 19 პაციენტი (1-დან 16 წლამდე ასაკისა) de novo ღებულობდნენ სერტიკანის დისპერგირებული ტაბლეტებს დოზით 0.8 მგ/კვ.კ (მაქსიმუმი 1.5 მგ) დღეში 2-ჯერ, ციკლოსპორინის მიკროემულსიასთან ერთად. ამ კატეგორიის პაციენტებთან ევეროლიმუსის AUC მიაღწია 87±27 ნგ სთ/მლ, და ასეთივე იყო მოზრდილებში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატის 0.75 მგ დღეში 2-ჯერ. სტაციონარული მინიმალური დონეები (CO) – 4.4±1.7ნგ/მლ.

ხანდაზმული პაციენტები: პერორალურად მიღებულმა ევეროლიმუსის ზღვრულმა დაქვეითებამ შეადგინა 0.33%-მდე წელიწადში (გამოსაკვლევი ასაკობრივი დიაპაზონი – 16-70 წელი); დოზით მოდიფიკაცია საჭირო არ არის.

ეთნიკური კუთვნილება: პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზიდან გამომდინარე, პრეპარატის კლირენსი პერორული მიღების შემდეგ (CL/F) იყო (საშუალოდ) 20%-ით მეტი, შავკანიან პაციენტებთან შედარებით, რომლებსაც ჩატარებული ჰქონდათ ტრანსპლანტაცია.

დამოკიდებულება “მოქმედება – საპასუხო რეაქცია”. ევეროლიმუსის საშუალო მინიმალური კონცენტრაცია (CO) ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის განმავლობაში დამოკიდებული იყო ბიოფსიით დადასტურებული მწვავე მოცილების შემთხვევების სიხშირეზე და თრომბოციტოპენიაზე იმ პაციენტებთან, რომლებსაც ჩატარებული ჰქონდათ თირკმლისა და გულის ტრანსპლანტაცია (იხ. ცხრილი).

თირკმლების ტრანსპლანტაცია

მინიმალური                           მოცილების              თრომბოციტოპენია

დონე (CO) (ნგ/მლ)                  უქონლობა                (

≤3.4                                           68%                                 10%

3.5- 4.5                                       81%                                   9%

4.6-5.7                                        86%                                  7%

5.8-7.7                                        81%                                 14%

7.8-15.0                                      91%                                  17%

გულის ტრანსპლანტაცია

მინიმალური                       მოცილების                          თრომბოციტოპენია

დონე (CO)(ნგ/მლ)                 უქონლობა                         (

≤3.5                                        65%                                             5%

3.6-5.3                                     69%                                             5%

5.4-7.3                                      80%                                            6%

7.4-10.2                                    85%                                            8%

10.3-21.8                                   85%                                            9%

ჩვენებები:

  • სერტიკანი ნაჩვენებია ტრანსპლანტატის მოცილების პროფილაქტიკისათვის დაბალი და ზომიერი იმუნოლოგიური რისკის მქონე მოზრდილ ავადმყოფებთან, თირკმლის ან გულის ალოგენური ტრანსპლანტაციის შემდეგ.

სერტიკანი ინიშნება ციკლოსპორინის მიკროემულსიასთან და კორტიკოსტეროიდებთან ერთად.

მიღების წესი და დოზირება:

სერტიკანით მკურნალობას ატარებს ექიმი, რომელსაც აქვს სათანადო გამოცდილება იმუნოდეპრესიულ თერაპიაში და ორგანოთა ტრანსპლანტაციის შემდეგ ავადმყოფთა მოვლაში და რომლებიც უზრუნველყოფენ სისხლში ევეროლიმუსის დონის კონტროლს.

მოზრდილები. პრეპარატის საწყისი დოზა 0.75 მგ დღეში 2-ჯერ რეკომენდებულია პაციენტთათვის, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ თირკმლისა და გულის ტრანსპლანტაცია; ამასთან პრეპარატის მიღება უნდა მოხდეს რაც შეიძლება სწრაფად ტრანსპლანტაციის შემდეგ.

– სერტიკანის დღიური დოზა ინიშნება პერორულად ორ მიღებაზე (დღეში 2-ჯერ). სერტიკანის მიღება შესაძლებელია საკვებთან, ან კვებათა შორის პერიოდში და, ამავე დროს, ციკლოსპორინთან ერთად (მიკროემულსიის სახით).

– სერტიკანი გამოიყენება მხოლოდ პერორული მიღებისათვის.

– სერტიკანის ტაბლეტები იყლაპება მთლიანად (დანაწევრების გარეშე), წყლის მიყოლებით. არსებობს ასევე დისპერგირებული ტაბლეტები იმ პაციენტებისათვის, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტის გადაყლაპვა.

– სერტიკანის მიღების დროს შესაძლოა საჭირო გახდეს დოზის რეგულირება, სისხლში მიღწეული დონის, გადატანითობის, ინდივიდუალური საპასუხო რეაქციის, თანმხლებ მკურნალობაში არსებული ცვლილებებისა და კლინიკური სურათის გათვალისწინებით. დოზის რეგულირება შესაძლებელია განხორციელდეს 4 -5 დღიანი ინტერვალებით.

მიღება ბავშვებში და მოზარდებში. ამჟამად ბავშვებში და მოზარდებში სერტიკანის მიღების ადეკვატური მონაცემები არ არსებობს, რათა დადასტურდეს მისი მიღება ამ ასაკობრივი ჯგუფის პაციენტებში. თუმცა, არსებობს შეზღუდული ინფორმაცია ბავშვებში თირკმელების გადანერგვის შესახებ.

ხანდაზმული პაციენტები ±65 წელი). 65 წელზე უფროსი ასაკის ავადმყოფებში პრეპარატი ს მიღების კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია. ამასთან, ხანდაზმულ( ≥65-70) პაციენტებთან ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკა, მნიშვნელოვნად არ განსხვავდება ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკისგან შედარებით ახალგაზრდა პაციენტებთან.

პაციენტები თირკმლის უკმასრისობით. დოზის მოდიფიკაცია საჭირო არ არის.

პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით. იმ პაციენტებთან, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები, საჭიროა ევეროლიმუსის დონის გულდასმითი კონტროლი სისხლში. ღვიძლის მსუბუქიდან ზომიერი ხარისხის სიმძიმის უკმარისობით (A ან B კლასი Chaild-Pugh კლასიფიკაციით) დაავადებულ პაციენტებთან დოზა მცირდება დაახლოებით ნორმალური დოზის ნახევრამდე, თუკი დაცულია ორი ძირითადი პირობა: ბილირუბინი >34 მიკრო მოლ/ლ (>2 მგ/დლ), ალბუმინი 1.3INR (პროლონგირება >4წმ). დოზის შემდგომი ტიტრაცია ხორციელდება თერაპიული კონცენტრაციების მონიტორინგის საფუძველზე. ევეროლიმუსი არ გამოკვლეულა ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულებში (C კლასი Chaild-Pugh კლასიფიკაცის მიხედვით).

თერაპიული კონცენტრაციების მონიტორინგი. რეკომენდებულია სისხლში ევეროლიმუსის თერაპიული დონის კონტროლი. ზემოქმედება-ეფექტურობა და ზემოქმედება-უსაფრთხოების ანალიზის მონაცემებიდან გამომდინარე, იმ პაციენტებთან, რომელთა სისხლში ევეროლიმუსის მინიმალური დონე აღწევდა >3.0 ნგ/მლ, გამოვლინდა როგორც გულის, ასევე თირკმლის ტრანსპლანტატის ბიოფსიით დადასტურებული მწვავე მოცილება უფრო დაბალი სიხშირე, ვიდრე პაციენტებთან, რომლებთანაც მინიმალურმა დონემ შეადგინა

განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის კონტროლი თირკმლის უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში; CYP3A4 გამოხატული ინდუქტორების ან ინჰიბიტორების ერთდროულად დანიშვნისას, ასევე მათი მიღების დამთავრების შემდეგ; ციკლოსპორინის დოზის მნიშვნელოვნად შემცირებისას, ან მისი შეწყვეტის შემდეგ. ევეროლიმუსის კონცენტრაციები შესაძლოა რამდენადმე შემცირდეს დისპერგირებული ტაბლეტების მიღების შემდეგ.

ოპტიმალურია, თუკი სერტიკანის დოზის მოდიფიკაცია ჩატარდება მინიმალური კონცენტრაციის (CO) რამდენიმეჯერ გაზომვის საფუძველზე, არა უადრეს 4 – 5 დღისა დოზის ბოლო ცვლილებიდან. ვინაიდან ციკლოსპორინი ურთიერთქმედებს ევეროლიმუსთან, ევეროლიმუსის დონეებმა შესაძლოა დაიწიოს ციკლოსპირინის დოზის შემცირებისას (ანუ მინიმალური კონცენტრაცია (CO)

ციკლოსპორინის რეკომენდებული დოზები თირკმლების ტრანსპლანტაციის დროს. სერტიკანის გამოყენება არ შეიძლება ერთდროულად ციკლოსპორინის მაღალ დოზებთან ხანგრძლივი დროის განმავლობაში. ციკლოსპორინის დოზის შემცირების შედეგად თირკმლის ტრანსპლანტატიან პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ სერტიკანს, თირკმლის ფუნქცია უმჯობესდება. ციკლოსპორინის დოზის შემცირებას იწყებენ ტრანსპლანტაციიდან 1 თვის შემდეგ. A2306 გამოკვლევებიდან გამომდინარე, რეკომენდებულია ციკლოსპორინის დოზების შემდეგი დიაპაზონი, როგორც ეს განსაზღვრულია ოქმში (სისხლში ციკლოსპორინის კონცენტრაციები, გაზომილი დოზის მიღებიდან 2 საათის შემდეგ):

0-4 კვირა — 1000-1400 ნგ/მლ/,  5-8 კვირა– 700-900 ნგ/მლ, 9-12 კვირა — 550-650 ნგ/მლ/, 13-25 კვირა — 350-450 ნგ/მლ. ამ გამოკვლევებში სისხლში ციკლოსპორინის მინიმალურმა კონცენტრაციებმა (C0) (ნგ/მლ) შეაგინეს: 1 თვე; 239±114;  3 თვე: 131 ±85;  6 თვე: 82±60; 12 თვე: 61±28;  მნიშვნელოვანია, რომ ევეროლიმუსისა და ციკლოსპორინის დონეებმა არ დაიწიონ თერაპულ დიაპაზონზე ქვევით ტრანსპლანტაციის შემდეგ, რათა მოხდეს არაეფექტურობის რისკის მინიმიზაცია.

ციკლოსპორინის დოზის შემცირებამდე აუცილებელია დადგინდეს, რომ ევეროლიმუსის წონასწორული მინიმალური კონცენტრაციები სისხლში (CO) ტოლია ან მეტი 3 ნგ/მლ.

არსებობს შეზღუდული მონაცემები სერტიკანის დოზის შესახებ, რომელიც გამოიყენება ერთობლივად  ციკლოსპორინის მინიმალურ კონცენტრაციებთან 50 ნგ/მლ ქვევით ან CO დონეებით 350 ნგ/მლ ქვევეთ შემანარჩუნებელი თერაპიისათვის. თუკი პაციენტს არ შეუძლია გადაიტანოს ციკლოსპორინის დოზის შემცირება, განიხილება საკითხი სერტიკანის ხანგრძლივად გამოყენების მიზანშეწონილობის შესახებ.

ციკლოსპორინის რეკომენდებული დოზები გულის ტრანსპლანტაციის დროს. ის პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ გულის გადანერვის ოპერაცია, მკურნალობის შემანარჩუნელ ფაზაში ღებულობენ ციკლოსპორინის შემცირებულ დოზას (დასაშვები დოზა), თირკმლის ფუნქციის გაუმჯობესების მიზნით. თუკი თირკმლის ფუნქცია პროგრესულად უარესდება ან თუკი კრეატინინის ინდექსი

არსებობს შეზღუდული მონაცემები სერტიკანის დოზაზე და ციკლოსპორინის მინიმალურ კონცენტრაციებზე (CO) 175 ნგ/მლ-ის ქვევით პირველ 3 თვეს, შემდგომ 135 ნგ/მლ-ის ქვევით 6 თვეზე და 100 ნგ/მლ-ის ქვევით გულის ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის შემდეგ.

ციკლოსპორინის დოზის შემცირების წინ აუცილებელია დადგინდეს, რომ სისხლში ევეროლიმუსის წონასწორული მინიმალური კონცენტრაციები ტოლია ან მეტია 3 ნგ/მლ-ზე.

გვერდითი მოვლენები:

ქვემოთ ჩამოთვლილია პრეპარატის გვერდითი ეფექტების სიხშირე, რომელიც გამოვლინდა სამ კლინიკურ გამოკვლევებში და წარმოადგენს 1199 პაციენტიდან მიღებულ გაერთიანებულ მონაცემებს. ეს სამი გამოკვლევა იყო მულტიცენტრული, რანდომიზებული, კონტროლირებადი გამოკვლევები, რომლებიც ჩატარდა ორმაგი ბრმა მეთოდით, მათგან 2-ში განხორციელდა თირკმლის გადანერგვა (de novo) და ერთში – გულის გადანერგვა (de novo). სერტიკანი ინიშნებოდა დოზით 1.5 მგ ან 3.0 მგ/დღეში 12 თვის განმავლობაში ციკლოსპორინთან (მიკროემულსიის სახით) და კორტიკოსტეროიდებთან ერთად. გარდა ამისა, აქვე შევიდა პრეპარატის გვერდითი ეფექტების წარმოქმნის სიხშირე ორ ღია გამოკვლევებში. ამ გამოკვლევებით ფასდებოდა თირკმლის ტრანსპლანტატიან რეციპიენტებში (de novo)  1.5 და 3 მგ სერტიკანის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ციკლოსპორინის შემცირებულ დოზასთან კომბინაციაში.

გვერდითი მოვლენები:

ჩამოთვლილია წარმოქმნის სიხშირის მიხედვით: ძალიან ხშირად >1/10, ხშირად >1/100 და 1/1000 და 1/10000 და

ქვემოთ მოყვანილია მონაცემები იმ გვერდითი მოვლენების შესახებ, რომლებიც სავარაუდოდ შესაძლოა უკავშირდებოდნენ სერტიკანის მიღებას და რომლებიც გამოვლინდა კლინიკური გამოკვლევების მესამე სტადიაში (თირკმლისა და გულის ტრანსპლანტაცია). იგი შედგენილია ორგანოთა სტანდარტული კლასების Med-DRA მიხედვით.

ინფექციები და ინვაზიები: ხშირად – ვირუსული, ბაქტერიული და სოკოვანი ინფექციები, სეფსისი; ზოგჯერ – ჭრილობისმიერი ინფექცია.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად – ლეიკოპენია; ხშირად – თრომბოციტოპენია, ანემია (დადგინდა დოზადამოკიდებული ეფექტი, ან გამოვლინდა წარმოქმნის უფრო მაღალი სიხშირე იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ სერტიკანს დოზით 3 მგ/დღეში). კოაგულოპათია, თრომბოციტოპენიური პურპურა; ურემიული სინდრომი; ზოგჯერ – ჰემოლიზი.

ენდოკრინული დარღვევები: ზოგჯერ – ჰიპოგონადიზმი მამაკაცებში (ტესტოსტერონის დონის დაწევა, LH მომატება).

ნივთიერებათა ცვლისა და კვების დარღვევები: ძალიან ხშირად – ჰიპერქოლესტერინემია, ჰიპერლიპიდემია, ხშირად – ჰიპერტრიგლიცერიდემია.

სისხლძარღვოვანი სისტემის მხრივ: ხშირად – ჰიპერტენზია, ლიმფოცელე (თირკმლის ტრანსპლანტაციის დროს), ვენების თრომბოემბოლია.

სასუნთქი თოაკალური და მედიასტინური სისტემების მხრივ ხშირად – პნევმონია, ზოგჯერ – პნევმონიტი.

საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: ხშირად – აბდომინური ტკივილი, დიარეა, გულისრევა, ღებინება.

ღვიძლისა და ნაღვლის ბუშტის ფუნქციის მხრივ:

ზოგჯერ – ჰეპატიტი, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა, სიყვითლე, ღვიძლის სინჯების მაჩვენებლების ცვლილებები (გამა-GT, ACT, ALT აქტიურობის მომატება).

კანი და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ: ხშირად – მუწუკები, ჭრილობის ქირურგიული გართულება; ზოგჯერ – გამონაყარი.

ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ: ზოგჯერ – მიალგია.

შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ: ხშირად – საშარდე გზების ინფექციები; ზოგჯერ – თირკმლის მილაკების ნეკროზი, პიელონეფრიტი.

მთლიანად ორგანიზმის მხრივ (მიღების ადგილი): ხშირად – შეშუპება, ტკივილი.

– საკონტროლო კლინიკურ გამოკვლევებში, სადაც პაციენტთა მდგომარეობა მოწმდებოდა 1 წლის განმავლობაში, ლიმფომა და ლიმფოპროლიფერაციული დაავადებები გამოვლინდა პაციენტების 1.4%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ სერტიკანს (1.5 მგ ან 3.0 მლ/დღეში) სხვა იმუნოდეპრესანტებთან კომბინაციაში. კანის ავთვისებიანი დაავადებები გამოუვლინდა პაციენტთა 1.3%-ს, ავთვისებიანობის სხვა სახეები – პაციენტთა 1.2%-ს.

– გვერდითი ეფექტების წარმოქმნა შესაძლოა დამოკიდებული იყოს იმუნოსუპრესიის რეჟიმის ხარისხზე და ხანგრძლივობაზე. ძირითად გამოკვლევებში შრატში კრეატინინის დონის მომატება უფრო ხშირად გამოვლინდა იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ სერტიკანს ციკლოსპორინის (მიკროემულსიის) მთლიან დოზასთან კომბინაციაში, ვიდრე საკონტროლო პაციენტებში. გვერდითი ეფექტების საერთო სიხშირე იყო შედარებით დაბალი ციკლოსპორინის (მიკროემულსია) დოზის შემცირებისას.

სერტიკანის გამოყენების უსაფრთხოების მაჩვენებელი ორ ღია გამოკვლევებში იგივეა, როგორიც აღწერილია 3 ძირითად გამოკვლევებში, გარდა იმისა, რომ კრეატინინის დონის მატება შრატში გამოვლინდა შედარებით იშვიათად და შრატში კრეატინინის დონის საშუალო მაჩვენებელი იყო გაცილებით დაბალი, ვიდრე სხვა გამოკვლევების მესამე სტადიაში.

უკუჩვენებები:

* სერტიკანი უკუნაჩვენებია იმ პაციენტებისათვის, რომლებსაც აღენიშნებათ ჰიპერმგრძნობელობა ევეროლიმუსის, სიროლიმუსის ან რომელიმე სხვა შემავსებლის მიმართ.

ორსულობა და ლაქტაცია:

ორსულობა: არ არსებობს ორსულ ქალებში სერტიკანის გამოყენების ადეკვატური მონაცემები. ცხოველებზე ჩატარებულმა გამოკვლევებმა აჩვენა პრეპარატის ტოქსიკური გავლენა რეპროდუქციულ ფუნქციაზე, მათ შორის ემბრიოტოქსიკურობისა და ფეტოტოქსიკურობის ჩათვლით.

ადამიანებისათვის პოტენციური რისკი დადგენილი არ არის. სერტიკანი არ ინიშნება ორსულებში, თუკი პოტენციური სარგებლობა არ სჭარბობს ნაყოფისათვის პოტენციურ რისკს. შვილოსნობის ასაკის ქალებისათვის აუცილებელია კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდების გამოყენება სერტიკანით თერაპიის დროს და მკურნალობის დამთავრებიდან 8 კვირის განმავლობაში.

ლაქტაცია: ცნობილი არ არის, გამოიყოფა თუ არა ევეროლიმუსი დედის რძეში, მაგრამ ცხოველებზე ჩატარებულ გამოკვლევებში ევეროლიმუსი და მისი მეტაბოლიტები ვირთაგვების რძეში არ გამოვლენილა.

* ქალებმა, სერტიკანით მკურნალობის პერიოდში უნდა შეწყვიტონ ბავშვის ძუძუთი კვება.

განსაკუთრებული მითითებები:

◄ კლინიკურ ცდებში სერტიკანი ინიშნებოდა ციკლოსპორინის მიკროემულსიასთან, ბეზილიქსიმაბთან და კორტიკოსტეროიდებთან კომბინაციაში. გარდა ზემოთ აღნიშნულისა, სხვა იმუნოდეპრესანტებთან ერთად სერტიკანის მიღების ადეკვატური გამოკვლევები არ ჩატარებულა. მაღალი იმუნოლოგიური რისკის მქონე პაციენტებში სერტიკანის მიღების ადეკვატური გამოკვლევები არ ჩატარებულა.

◄ ევეროლიმუსი არ გამოკვლეულა ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში. ამიტომ რეკომენდებულია სისხლში ევეროლიმუსის მონიტორინგი ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში.

◄ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, კეტოკონაზოლი, ინტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, კლარიტრომიცინი, ტელიტრომიცინი, რიტონავირი) და ინდუქტორებთან (მაგალითად, რიფამპიცინი, რიფაბუტინი) სერტიკანის მიღება არარეკომენდებულია, თუკი სარგებლობა არ აღემატება რისკს.

◄ სისხლში ევეროლიმუსის მინიმალური დონეების მონიტორინგი რეკომენდებულია ყოველთვის, როცა ერთდროულად ინიშნებაCYP3A4 ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები, ასევე მათი მიღების დამთავრების შემდეგ.

◄ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ იმუნოდეპრესანტებს, მათ შორის სერტიკანის ჩათვლით, არსებობს ლიმფომის ან სხვა ავთვისებიანი დაავადებების განვითარების მაღალი რისკი, განსაკუთრებით კანისა. სავარაუდოდ, აბსოლუტური რისკი დაკავშირებულია იმუნოსუპრესიის ხანგრძლივობასთან და ინტენსივობასთან, ვიდრე გარკვეული სამკურნალო საშუალების  მიღებასთან.

◄ აუცილებელია პაციენტების რეგულარული გამოკვლევები კანის ახალწარმონაქმნების არსებობაზე; რეკომენდებულია მზის სინათლისა და ულტრაიისფერი გამოსხივების ზემოქმედების შეზღუდვა და შესაბამისი მზის დამცავი კრემის გამოყენება.

◄ იმუნური სისტემის ფუნქციის დათრგუნვა განაპირობებს პაციენტთა მიდრეკილებას ინფექციური დაავადებებისადმი, განსაკუთრებით პირობით-პათოგენური მიკროორგანიზმებით გამოწვეულის. ცნობილია აგრეთვე ფატალური ინფექციებისა და სეფსისის შემთხვევები.

 

გაგრძელება

Facebook კომენტარები