საერთაშორისო დასახელება:
AZARGA
მწარმოებელი: ALCON,ბელგია
მოქმედი ნივთიერება: თიმოლოლი+ბრინზოლამიდი
კლინიკურ–ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:
ბეტა–ადრენობლოკატორი, გლაუკომის საწინააღმდეგო პრეპარატი და მიოტიკი;
შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:
თვალის წვეთები, სუსპენზია.
1მლ სუსპენზია შეიცავს 10მგ ბრინზოლამიდს და 5მგ თიმოლოლს (თიმოლოლის მალეატის სახით).
დამხმარე ნივთიერებები:
ბენზალკონიუმის ქლორიდი 0.1მგ/მლ, მანიტოლი, კარბომერი 947P, ტილოქსაპოლი, დინატრიუმ ედეტატი, ნატრიუმის ქლორიდი, მარილმჟავა ან/და ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH-ის დასარეგულირებლად), გამოხდილი წყალი.
ფარმაკოდინამიკა:
მოქმედების მექანიზმი
აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ორ აქტიურ ნივთიერებას: ბენზოლამიდს და თიმოლოლის მალეატს. ეს ორი კომპონენტი აქვეითებს მომატებულ თვალშიდა წნევას პირველ რიგში წყალწყალა ნამის სეკრეციის შემცირებით, მაგრამ ამას აკეთებენ მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმით. ამ ორი აქტიური ნივთიერების კომბინირებული ეფექტი აისახება თვალშიდა წნევის დამატებულ შემცირებაში.
ბრინზოლამიდი ადამიანის კარბონის ანჰიდრაზა II-ის (CA-II) პოტენციური ინჰიბიტორია, პრედომინანტური იზო-ენზიმი თვალში. თვალის ცილიარულ მორჩებში კარბონის ანგჰიდრაზას ინჰიბირება აქვეითებს წყალწყალა ნამის სეკრეციას, სავარაუდოდ ბიკარბონატული იონების ფორმაციის შენელებით ნატრიუმის და სითხის ტრანსპორტის სემდგომი შემცირებით.
თიმოლოლი არის არასელექტიური ადრენერგული-მაბლოკირებელი აგენტი, რასაც არ აქვს შინაგანი სიმპათომიმეტური, პირდაპირი მიოკარდიო დეპრესანტული ან მემბრანო-მასტაბილიზებელი მოქმედება. ფლუოროფოტომეტრიული გამოკვლევები აჩვენებს, რომ მისი ძირითადი მოქმედება დაკავშირებულია წყალწყალა ნამის წარმოქმენის შემცირებასთან და გადინების შესაძლებლობის მცირე დაქვეითებასთან.
ფარმაკოდინამიური ეფექტები
კლინიკური ეფექტები:
12 თვიან, კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში ღიაკუთხოვანი გლაუკომით დაავადებულ ან ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მკვლევარების აზრით სარგებლობა უნდა მიიღონ კომბინირებული თერაპიით და რომლებსაც ჰქონდათ საშუალო თვალშიდა წნევა 25-27 mmHg, საშუალო თვალშიდა წნევის დაქვეითებული ეფექტი აზაგრას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის გამოყენებისას დოზით ორჯერ დღეში იყო 7-9 mmHg და 3 mmHg-თი მეტი იყო ვიდრე ბრინზოლამიდის 10მგ/მლ მიღებისას ორჯერ დღეში და 2 mmHg-თი მეტი ვიდრე თიმოლოლის 5მგ/მლ მიღებისას ორჯერ დღეში. სტატისტიკურად ვლინდებოდა თვალშიდა წნევის უფრო მაღალი დაქვეითება ბრინზოლამიდის და თიმოლოლის მიღებისას კვლევის პროცესში ყველა ვიზიტის დროს.
სამ კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევაში, აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის ჩაწვეთებისას თვალის დისკომფორტი მნიშვნელოვნად უფრო დაბალი იყო ვიდრე დორზოლამიდის 20მგ/მლ+თიმოლოლი 5მგ/მლ მიღებისას.
ფარმაკოკინეტიკა:
აბსორბცია
ადგილობრივი ოკულარული მიღების შემდეგ, ბრინზოლამიდი და თიმოლოლი შეიწოვება რქოვანადან სისტემურ ცირკულაციაში. ფარმაკოკინეტიკის კვლევაში, ჯანმრთელი სუბიექტები იღებდნენ ორალურ ბრინზოლამიდს (1მგ) ორჯერ დღეში 2 კვირის განმავლობაში, რათა შემოკლებულიყო სტაბილური მდგომარეობის მისაღწევი დრო აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის მიღებამდე. აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის დღეში ორჯერ მიღებისას, 13 კვირის განმავლობაში სისხლის წითელი უჯრედების კონცენტრაცია საშუალოდ 18,8±3.29μM, 18,1±2.68μM, და 18.4±3.01μM 4, 10 და 15-ე კვირას აჩვენებდა., რომ სისხლის წითელი უჯრედების კონცენტრაციის მყარი მდგომარეობა ბრინზოლამიდის მიღებისას შენარჩუნებული იყო.
მყარ მდგომარეობაში, აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის მიღების შემდეგ პლაზმაში თიმოლოლის საშუალო Cmax და AUC0-12ე იყო 27% და 27%-ზე დაბალი (Cmax:0.824±0.453 ნგ/მლ; AUC0-12ე:4.71±4.29 ნგ/მლ), შესაბამისად თიმოლოლის 5მგ/მლ მიღებასთან შედარებით (Cmax:1.13±0.494 ნგ/მლ; AUC0-12ე: 6.58±3.18 ნგ/მლ). თიმოლოლის უფრო დაბალი სისტემური ექსპოზიცია აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიასთან შედარებით კლინიკურად სარწმუნო არ არის. აზარგას მიღების შემდეგ, თიმოლოლის საშუალო Cmax მიღწეული იყო 0.79±0.45 საათში.
განაწილება
ბრინზოლამიდის პლაზმის ცილებთან კავშირი საშუალოა (დაახლოებით 60%). ბრინზოლამიდი სეკვესტრირებულია სისხლის წითელ უჯრედებში მისი მაღალი აფინობით CA-II-სთან კავშირისა და ნაკლები ხარიხით CA-I-თან. მისი აქტიური N-დეზეთილ მეტაბოლიტი ასევე გროვდება სისხლის წითელ უჯრედებში როცა ძირითადად უკავშირდება CA-I-ს. სისხლის წითელ უჯრედებთან და ქსოვიელბის CA-I-თან ბრინზოლამიდის და მეტაბოლიტების აფინურობა აიასხება პლაზმაში დაბალ კონცენტრაციებში.
ოკულარულ ქსოვილში განაწილების მონაცემებმა კურდღლებში აჩვენა, რომ თიმოლოლი შეიძლება გაიზომოს წყალწყალა ნამში აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. მყარ მდგომარეობაში, თიმოლოლი აღმოჩენილია სისხლის პლაზმაში აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღებიდან 12 საათის განმავლობაში.
მეტაბოლიზმი
მეტაბოლური გზები ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმისთვის მოიცავს N-დეალკილაციას, O-დეალკილაციას, და მისი N-პროპილური ჯაჭვის ოქსიდაციას. N-დეზეთილ ბრინზოლამიდი ბრინზოლამიდის ძირითადი მეტაბოლიტია რაც ადამიანებში წარმოიქმნება, ერომელიც ასევე უკავშირდება CA-I-ს ბრინზოლამიდის არსებობისას და გროვდება სისხლის წითელ უჯრდებში. in vitro კველვები აჩვენებს, რომ ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმი ძირითადად მოიცავს CYP3A4-ს, ისევე როგორც დანარჩენ ოთხ ენზიმს მაინც (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 და CYP2C9).
თიმოლოლი მეტაბოლიზდება ორი გზით. ერთი გზა მოიცავს თიადაზოლის რგოლზე ეთანოლამიდის მხარის ჯაჭვს და სხვა იძლევა ეთანოლამიდის მხარის ჯაჭვს მორფილინის ნიტროგენზე და მეორე მსგავსი მხარის ჯაჭვს კარბონილის ჯგუფის ახლოს ნიტროტენთან. თიმოლოლის მეტაბოლიზმის მედიატორია ძირითადად CYP2D6.
გამოყოფა
ბრინზოლამიდი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით (დაახლოებით 60%). დოზის დაახლოებით 20% შარდში რჩება მეტაბოლიტის სახით. ბრინზოლამიდი და N-დეზეთილ ბრინზოლამიდი შარდში აღმოჩენილი პრედომინანტული კომპონენტებია კვალის დონით (
თიმოლოლი და მისი მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით. თიმოლოლის დოზის დაახლოებით 20% გამოიყოფა შარდში უცვლელი სახით და ნარჩენი გამოიყოფა შარდში მეტაბოლიტების სახით. ოლაზმაში თიმოლოლის T1/2 არის 4.8 საათი აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღების შემდეგ.
ბრინზოლამიდი
ბრინზოლამიდის მიღებისას პარა-კლინიკური მონაცემები არ აჩვენებს სპეციფიურ საფრთხეს ადამიანებისთვის, ეს დაფუძნებულია შემთხვევით კვლევებზე კლინიკური ფარმაკოლოგიისა, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობისა, გენოტოქსიკურობაისა, კარცინოგენური პოტენციალისა.
განვითარებადი ტოქსიკურობის კვლევებმა კურდღლებში ბრინზოლამიდის ორალური დოზებით 6მგ/კგ/დღ-მდე (რეკომენდებულ დღიურ დოზაზე – 28μგ/კგ/დღე 214-ჯერ მეტი) არ აჩვენა ეფექტი ნაყოფის განვითარებაზე დედისთვის მნიშვნელოვანი ტოქსიურობის მიუხედავად. მსგავსმა კვლევებმა ვირთხებში გამოავლინა თავის ქალას და მკერდის ძვლის ოსიფიკაციის სუსტი შემცირება, როცა დედები იღებდნენ ბრინზოლამიდს დოზით 18მგ/კგ/დღეში (642 ჯერ რეკომნდებული კლინიკური დღიური დოზა), მაგრამ არა 6მგ/კგ/დღეში. ეს აღმოჩენები გამოჩნდა დოზებში, რომლებმაც გამოიწვია მეტაბოლური აციდოზი სხეულის წონის დაქვეითებით დედებში და ნაყოფის წონის დაქვეითება. ნაყოფის წონის დოზასთან დაკავშირებული დაქვეითება აღინიშნა იმ დედების ნაშიერებში, რომლებიც ორალურად იღებდნენ ბრინზოლამიდს, ეს მაჩვენებელი სუსტი დაქვეითებიდან (დაახლოებით 5-6%) დოზით 2მგ/კგ/დღეში დაახლოებით 14%-მდე 18მგ/კგ/დღეში. ლაქტაციის დროს შთამომავლობაში გვერდით ეფექტებს არ იწვევდა 5მგ/კგ/დღეში დოზა.
თიმოლოლი
თიმოლოლის მიღებისას პარა-კლინიკური მონაცემები არ აჩვენებს სპეციფიურ საფრთხეს ადამიანებისთვის, ეს დაფუძნებულია შემთხვევით კვლევებზე კლინიკური ფარმაკოლოგიისა, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობისა, გენოტოქსიურობისა, კაცინოგენური პოტენციალისა.
თიმოლოლით რეპროდუქციული ტოქსიურობის შესწავლამ აჩვენა ნაყოფის გახანგრძლივებული ოსიფიკაცია ვირთხებში, გვერდითი ეფექტების გარეშე პოსტნატალურ განვითარებაზე (50მგ/კგ/დღეში ან 3500 ჯერ მეტი ყოველდღიურ კლინიუკურ დოზაზე 14μგ/კგ/დღე) და ნაყოფის გაძლირებული რესორბცია კურღლებში (90მგ/კგ/დღეში ან 6400-ჯერ მეტი ყოველდღიურ კლინიკურ დოზაზე).
ჩვენებები:
- თვალშიდა წნევის (თწ) შემცირება მოზრდილ პაციენტებში ღიაკუთხოვანი გლაუკომით ან ოკულარული ჰიპერტენზიით, როდესაც თვალშიდა წნევის შესამცირებელი მონოთერაპია არასაკმარისია.
მიღების წესი და დოზირება:
მოზრდილები ხანდაზმულების ჩათვლით
აზარგას ერთი წვეთი დაზიანებული თვალის კონიუნქტივის პარკში დღეში ორჯერ.
ჩაწვეთების შემდეგ რეკომენდებულია ნაზოლაკრიმალური ოკლუზია ან ქუთუთოს ფრთხილად დახურვა. ამან შეიძლება შეამციროს სამედიცინო პროდუქტის სისტემური აბსორბცია, რომელიც მიიღება თვალიდან და შეამციროს სისტემური გვერდითი რეაქციები.
ერთზე მეტი ადგილობრივი გამოყენების ოფთალმოლოგიური პროდუქტის მიღებისას საჭიროა მინიმუმ 5 წუთიანი ინტერვალი.
დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს შემდგომი დოზით, გეგმის მიხედვით. დოზამ არ უნდა გადააჭარბოს ერთ წვეთს დაზიანებულ თვალში, ყოველდღე.
გლაუკომის საწინააღმდეგო სხვა აგენტის აზარგათი ჩანაცვლების შემთხვევაში, სხვა აგენტის მიღება უნდა შეწყდეს და აზარგას მიღება უნდა დაიწყოს შემდეგი დღიდან.
პედიატრიული პაციენტები
ეფექტურობის მონაცემების დეფიციტის გამო, აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია რეკომენდებული არ არის 18 წლამდე.
გამოყენება ღვიძლისა და თირკმლის დაზიანებისას
აზარგას თვალის წვეთებით, ან თიმოლოლის 5მგ/მლ თვალის წვეთებით გამოკვლევები არ ჩატარებულა თირკმლისა და ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში. დოზის კორექცია საჭირო არ არის ღვიძლის დაზიანების, ან თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო დაზიანების მქონე პირებში.
აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შესწავლილი არ არის თირკმლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი
გამოყენების მეთოდი:
ოკულარული გამოყენებისთვის.
პაციენტმა გამოყენებამდე ფლაკონი უნდა შეანჯღრიოს.
საწვეთურის დაბოლოების ან ხსნარის დაბინძურების თავიდან ასაცილებლად, ქუთუთოებს, შემომსაზღვრელ უბანს არ უნდა შეეხონს ფლაკონის წვერი. პაციენტმა ფლაკონი მჭიდროდ დახურული უნდა შეინახოს.
უკუჩვენებები:
• მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერებების ან შემავსებლების მიმართ.
• ბრონქული ასთმა, ბრონქული ასთმური ანამნეზი, ან ფილტვის მწვავე ობსტრუქციული დაავადება.
• სინუსური ბრადიკარდია, მეორე ან მესამე ხარისხის ატრიოვენტრიკულური ბლოკადა, გულის გამოხატული უკმარისობა, კარდიოგენული შოკი.
• მწვავე ალერგიული რინიტი და ბრონქული ჰიპერრეაქტიულობა; მომატებული მგრძნობელობა სხვა ბეტა-ბლოკერების მიმართ;
• ჰიპერქლორემიული აციდოზი;
• თირმლის მწვავე უკმარისობა.
• მომატებული მგრძნობელობა სულფონამიდების მიმართ.
სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის
სისტემური ეფექტები
სხვა ადგილობრივი გამოყენების ოფთალმოლოგიური აგენტების მსგავსად, ბრინზოლამიდი და თიმოლოლი შეიწოვება სისტემურად. ბეტა-ადრენერგული კომპონენტის, თიმოლოლის გამო შეიძლება გაჩნდეს ისეთივე ტიპის კარდიოვასკულარული და პულმონარული გვერდითი რეაქციები როგორც სისტემური ბეტა ადრენერგული ბლოკერების შემთხვევაში. თიმოლოლით თერაპიის დაწყებამდე საჭიროა გულის უკმარისობის ადექვატური კონტროლი. გულის მწვავე დაავადების ანამნეზის მქონე პაციენტები გაკონტროლებული უნდა იქნან გულის უკმარისობის სიმპტომებზე, უნდა შეუმოწმდეთ პულსი. თიმოლოლის მალეატის მიღების შემდეგ აღწერილია რესპირატორული და კარდიალური რეაქციები, ბრონქოსპაზმით გამოწვეული სიკვდილით ასთმით დაავადებულებში და იშვიათად გულის უკამრისობასთან ასოცირებული სიკვდილი.
ბეტა-ადრენერგული მაბლოკირებელი აგენტები სიფრთხილით უნდა იქნას მიღებული სპოტანური ჰიპოგლიკემისადმი მიდრეკილებში ან ლაბილური ინსულინ-დამოკიდებულ დიაბეტით დაავადებულ პაცეინტებში, რადგან ბეტა-ადრენერგულ მაბლოკირებელმა აგენტებმა შეიძლება შენიღბონ მწვავე ჰიპოგლიკემის ნიშნები და სიმპტომები. მათ შეიძლება აგრეთვე შენიღბონ ჰიპერთიროიდიზმის ნიშნები და გამოიწვიონ პრინცმეტალის ანგინა, მწვავე პერიფერიული და ცენტრალური სისლის მიმოქცევის დაავადებების და ჰიპერტენზიის გაუარესება.
აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ბრინზოლამიდს, სულფონამიდს. ადგილობრივი გამოყენებისას შეიძლება გაჩნდეს არასასურველი ეფექტების იგივე ტიპები რაც დამახასიათებელია სულფონამიდებისთვის. მჟავა დაფუძნებული დარღვევები აღწერილია ორალური კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორებში. თუ ჩნდება სერიოზული რეაქციების ან მომატებული მგრძნობელობის ნიშნები, ამ სამედიცინო პროდუქტის გამოყენება უნდა შეწყდეს.
არსებობს დამატებითი ეფექტის პოტენციალი ცნობილი სისტემური ეფექტებისა კარბომჟავას ინჰიბიტორებისა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კარბოანჰიდრაზას ორალურ ინჰიბიტორებს და აზარგას თვალის წვეთებს, სუსპენზიას. აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის და ორალური კარბონის ანჰიდრაზას ინჰიბიტორების ერთდროული მიღება რეკომენდებული არის.
გაგრძელება 
