საერთაშორისო დასახელება:
ERLOTINIB
მწარმოებელი: F.HOFFMANN-LA ROCHE
მოქმედი ნივთიერება: ერლოთინიბი
კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:
სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება; თიროზინკინაზის ინჰიბიტორი
შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:
შემოგარსული ტაბლეტები: შეფუთვაში 30 ც.
1 ტაბ.
ერლოთინიბი …… 25 მგ
1 ტაბ.
ერლოთინიბი …….. 100 მგ
1 აბ.
ერლოთინიბი …….. 150 მგ
ჩვენებები:
ტარცევა ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზირებადი ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ მანამდე ჩატარებული მინიმუმ ერთი ქიმიოთერაპიული რეჟიმის არაეფექტურობის შემდეგ.
ტარცევა გემციტებინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია, როგორც პირველი ხაზის თერაპია პანკრეასის ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექტაბელური, ან მეტასტაზირებული კიბოს სამკურნალოდ.
დოზირება და გამოყენების მეთოდები:
ტარცევას რეკომენდებული სადღეღამისო დოზა ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ შეადგენს 150 მგ პერორალურად საკვების მიღებამდე მინიმუმ 1 საათით ადრე ან კვებიდან 2 საათში.
ტარცევას რეკომენდებული სადღეღამისო დოზა პანკრეასის კიბოს სამკურნალოდ შეადგენს 100 მგ პერორალურად საკვების მიღებამდე მინიმუმ 1 საათით ადრე ან კვებიდან 2 საათში.
CYP 3A4 სუბსტრატების და მოდულატორების ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლოა საჭირო გახადოს დოზის მოდიფიცირება.
ღვიძლის დაზიანება: ტარცევას უსაფრთხოება და ეფექტურობა ღვძლის დაზიანების მქონე პირებში არ შესწავლილა. ერლოთინიბის გამოყოფა ხდება ღვიძლში მეტაბოლიზმის და ბილიარული ექსკრეციის გზით. ამიტომ აუცილებელია სიფრთხილის გამოჩენა ტარცევას ღვიძლის დაზაინების მქონე პაციენტებში გამოყენებისას.
თირკმლის დაზიანება: ტარცევას უსაფრთხოება და ეფექტურობა თირკმლის დაზიანების მქონე პაციენტებში არ შესწავლილა.
გამოყენება ბავშვებში: ტარეცევას უსაფრთხოება და ეფექტურბა 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში არ შესწვლილა.
როდესაც საჭიროა დოზის მოდიფიცირება, რეკომენდებულია მისი შემცირება 50 მგ-იანი საფეხურებით.
უკუჩვენებები:
ტარცევა უკუნაჩვენებია ერლოთინიბის ან ტარცევას რომელიმე კომპონენტისადმი მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტებში.
გამოყენებასთან დაკავშირებული სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები:
ტარცევას გააჩნია წამლებთან ურთიერთქმედების პოტენციალი
ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება: ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების, მათ შორის ფატალური შემთხვევები იშვიათი იყო ტარცევას გამოყენებისას ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს ან სხვა შორსწასული სოლიდური სიმსივნეების სამკურნალოდ. საბაზისო კვლევაში BR 21 ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს მძიმე ფილტვის ინტერსტიციური დაავადების სიხშირემ პლაცებოსა და ტარცევას ჯგუფებში შეადგინა 0.8%.
საერთო სიხშირემ ტარცევათი ნამკურნალებ პაციენტებში ყველა კვლევაში (მათ შორის არაკონტროლირებადი კვლევები და კვლევები ქიმიოთერაპიის კონკურენტული გამოყენებით) შეადგინა 0.6%.
ფილტვის ინტერსტიციული დაავადებაზე ეჭვის მქონე პაციენტებში დაისვა შემდეგი დიაგნოზები: პნევმონიტი, ინტერსტიციული პნევმონია, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, ობლიტერაციული ბრონქიოლიტი, ფილტვის ფიბროზი, მწვავე რესპირატორული დისტერს სინდორმი და ფილტვის ინფილტრაცია. ამ შემთხვევათა უმრავლესობასთან დაკავშირებული იყო სხვადსხვა ხელისშემწყობი ფაქტორები არსებობა, როგორიცაა ჩატარებული ერთდროულად მიმდინარე ქიმიოთერაპიული მკურნალობა, ჩატარებული სხივური თერაპია, არსებული ფილტვის პარენქიმული დაავადება, ფილტვის მეტასტაზური დაავადება ან ფილტვის ინფექციები. პაციენტებში, რომლებსაც პირველად უვითარდებათმწვავე და/ან პროგრესირებადი აუხსნელი პულმონური სიმპოტემბი, ტარცევას გამოყენება უნდა შეჩერდეს დიაგნოსტიკური გამოკვლევების ჩასატარებლად. თუ დაისმება ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების დიაგნოზი ტარცევას გამოყენება უნდა შეწყდეს და დაინიშნოს შესაბამისი მკურნალობა.
დიარეა: დიარეის შემთხვევები დაფიქსირდა ტარცევაზე მყოფ პაციენტებში. ზომიერი და მძიმე დიარეის დროს გამოყენებული უნდა იქნას ლოპერამიდი. ზოგიერთ შემთხვევაში შესაძლებელია საჭირო გახდეს დოზის შემცირება. მძიმე ან პერსისიტენტული დიარეის, გულისრევის, ანორექსიის ან ღებინების შემთხვევაში, რომელიც იწვევს დეჰიდრატაციას, ტარცევათი მკურნალობა უნდა შეჩერდეს და მიღებული უნდა იქნას შესაბამისი ზომები დეჰიდრატაციის სამკურნალოდ.
ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან და ურთქმედების სხვა ფორმები:
ერლოთინიბი ადამიანებში მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ღვიძლის ციტოქრომების მეშვეობით, ძირითადში CYP3A4-ით, უფრო ნაკლებად CYP1A2 და პულმონარული იზოფორმა CYP1A1-ით. ურთიერთქმედებებმა შეიძლება იჩინოს თავი იმ პრეპერატებთან გამოყენებისას, რომელთა მეტაბოლიმზი ხორციელდება აღნიშნული ფერმენტებით, ან ამ ფერმენტების ინჰიბიტორები ან ინუქტორები არიან.
CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორი აქვეითებს ერლოთინიბის მეტაბლოიზმს და ზრდის მის კონცენტრაციას პლაზმაში. კეტონოკონაზოლით (200 მგ, პ/ო, ორჯერ დრეში 5 დღის განმავლობაში) CYP3A4 მეტაბოლიზმის დათრგუნვის შედეგად გაიზარდა ერლოთინიბის ექსპოზიცია (86% ერლოთინიბის საშუალო ექსპოზიციისას [AUC]) და 69%-ით გაზირდა Cmax მხოლოდ ერლოთინიბის გამოყენებასთან შედარებით. ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ტარცევასა და CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორის ერთდროული გამოყენებისას. ასეთსიტუაციებში ტარცევას დოზა უნდა შემცირდეს თუ აღინიშნება ტოქსიური მოვლენები.
CYP34A-ს აქტივობის ძლიერი ინდუქტორები ზრდიან ერლოთინიბის მეტაბლოზმს და ამცირებენ მის კონცენტრაციას პლაზმაში. რიფამპიცინით (600 მგ, პ/ო დღეში ოთხჯერ 7 დღის განმავლობაში) CYP3A4 მეტაბოლიზმის ინდუცირების შედეგად ერლოთინიბის AUC შემცირდა 69%-ით მათი ერთდროულად გამოყენებისას მხოლოდ ტარცევას მიღებასთან შედარებით. ამ ფაქტის კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. შეძლებისდაგვარად შერჩეული უნდა იქნას CYP3A4 ინდუცირების ნაკლები პოტენციალის მქონე პრეპარატები.საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (International Normalized Ratio (INR) მატება და სისხლდენის შემთხვევები მათ შორის სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში, ზოგიერთ შემთხვევაში ეს დაკავშირებული იყო ვარფარინის ერთდროულ გამოყენებასთან. აუცილებელია პაციენტების რეგულარული მონიტორინგი პროთრომბინის ან INღ ცვლილებების თაობაზე თუ ისინი ვარფარინს ან კუმარინის წარმოებულ სხვა ანტიკოაგულანტს ღებულობენ.
ორსულობა და ლაქტაცია:
საკმარისი რაოდენობის ან კარგად კონტროლირებადი კვლევები ტარცევას ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ არ ჩატარებულა. ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებშინაჩვენები გარკვეული რეპროდუქციული ტოქსიურობა. ადამიანებითვის პოტენციური რისკის არსებობის შესაძლებლობა უცნობია. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა აიცილონ ორსულობა ტარცევათი მკურნალობისას. ადექვატური კონტრაცეფციული საშუალებები უნდა იქნას გამოყენებული მკურნალობის პერიოდში და მისი დამთავრებიდან მინიმუმ 2 კვირის განმავლობაში. მკურნალობის გაგრძელება ორსულებში დასაშვებია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი ორსულისათვის აჭარბებს შესაძლო რისკს ნაყოფისათვის.
მეძუძური დედები: უცნობია გამოიყოფა თუ არა ერლოთინიბი დედის რძით.
ახალშობილისთვის შესაძლო საფრთხის გამო დედებმა თავი უნდა შეიკავონ ძუძუთი კვებისაგან ტარცევათი მკურნალობის პერიოდში.
ავტომანქანებისა და მანქანა-დანადგარების მართვის უნარი
ერლოთინიბის ავტომანქანისა და მანქანა-დანადგარების მართვის უნარზე ზეგავლენის შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა. მაგრამ, ერლოთინიბთან არ არის ასოცირებული გონებრივი შესაძლებლობების დარღვევები.
გვერდითი ეფექტები
კლინიკური კვლევების გამოცდილება
17 ქვეყანაში ჩატარებულ რანდომიზებულ ორმაგ ბრამა კვლევაში (BR 21) ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზირებადი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე 731 პაციენტს მანადმე ჩატარებული მინიმუმ ერთი ქიმიოთერაპიული რეჟიმის არაფექტურობის შემდეგ რანდომულად დაენიშნა ტარცევა (150 მგ) ან პლაცებო თანაფარდობით 2:1.
პაციენტები საცდელ პრეპერატს ღებულობდნენ დღეში ერთხელ ყოველდღიურად დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქისურობის განვითარებამდე.
ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები იყო გამონაყარი (75%) და დიარეა (54%) მიუხედავად გამომწვევი მიზეზისას. შემთხვევების უმრავლესობა 1 ან 2 ხარისხის იყო და არ საჭიროებდა ჩარევას. მე-3/4 ხარისხის გამონაყარი და დიარეა განუვითარდა ტარცევათი ნამკურნალები პაციენტების 9% და 6% შესაბამისად, აღნიშნული გვერდითი მოვლენები მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი გახდა პაციენტების 1%-ში. დოზის შემცირება გამონაყარის და დიარეის გამო საჭირო გახდა პაციენტების 6% და 1%-ში შესაბამისად.
კვლევაში BR 21 დრო გამონაყარის განვითარებამდე საშუალო იყო 8 დღე, ხოლო დიარეის შენთხვევაში – 12 დღე.
განსაზღვრებები გვერდითი ეფექტების გამოვლენის სიხშირის დასახარისხებლად: ძალიან ხშირი (>1/10); ხშირი (>1/100, 1/1,000, 1/10,000,
კუჭ–ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები:
კუჭ-ნაწლავის სიტემიდან სისხლდენის შემთხვევები ხშირი იყო კლინიკურ კვლევებში, ზოგიერთი ასოცირებული იყო ვარფარინის გამოყენებასთან, ნაწილი კი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპერატების გამოყენებასთან.
ჰეპატობილიარული დარღვევები:
ღვიძლის ფუნქციური ტესტის დარღვევები (მათ შორის ალტ, ასტ და ბილირუბინის მომატება) ტარცევას კლინიკურ კვლევებში ხშირი იყო. ეს მოვლენები როგორც წესი მსუბუქი ან ზომიერი სიმძიმის იყო და გარდამავალ ხასიათს ატარებდა ან დაკავშირებული იყო ღვიძლში მეტასტაზებთან.
თვალის დაზიანება:
კერატიტი ტარცევას კლინიკურ კვლევებში ხშირი იყო. რქოვანას დაწყლულების ერთი შემთხვევა აღინიშნა მუკოკუტანეური ანთების გართულების სახით პაციენტში, რომელიც ერთდროულად რებულობდა ტარცევასა და ქიმიოთერაპიას.
რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინური დარღვევები:
ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება არახშირი იყო პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტარცევათი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს ან სხვა სოლიდური სიმსივნის გამო.
ჭარბი დოზირება:
ტარცევას ერთჯერადი დოზა 1000 მგ-მდე ჯანმრთელ პირებში და 1600 მგ-მდე კიბოთი ავადმყოფებში ამტანი იყო.
განმეორებითი დღეში ორჯერადი 200 მგ დოზა ჯანმრთელ პირებში ცუდად ამტანი იყო უკვე რამოდენიმე დღეში.
აღნიშნულ კვლევებში მიღებულ მონაცემებზე დაყრდნობით მძიმე გვერდითი მოვლენები როგორიცაა დიარეა, გამონაყარი და შესაძლოა ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება შესაძლოა გამოვლინდეს რეკომენდებულზე 150 მგ მაღალი დოზების გამოყენებისას. დოზის გდაჭარბებაზე ეჭვის მიტანისას ტარცევას მიღება უნდა შეწყდეს და დიანიშნოს სიმპტომური მკურნალობა.
ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები
ფარმაკოდინამიკური თვისებები
ერლოთინიბი HER1/EGFR-ს უჯრედშიდა ფოსფოლირების ძლიერი ინჰიბიტორია.
HER1/EGFR ექსპრესირდება როგორც ნორმალური ასევე კიბოს უჯრედების ზედაპირზე.
არაკლინიკურ მოდელებში, EGFR-ს ინჰიბიცია იწვევს უჯრედის სტაზს და/ან სიკვდილს.
ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ ჯგუფებში
კვლევები პედიატრიულ ან ხანშიშესულ პაციენტებზე არ ჩატარებულა.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები: ელროთინიბის გამოყოფა ძირითადში ღვიძლით ხდება, თუმცა, მონაცემები ღვიძლის მეტასტაზების და/ან ღვიძლის დისფუნქციის ერლოთინიბის ფარმოკინეტიკაზე ზეგავლენის შესახებ არ არის ხელმისაწვდომი.
თირკმლის ფუნქციის დარღვევები: ერლოთინიბის და მისი მეტაბოლიტების გამოყოფა თირკმლებით უმნიშვნელოა, დოზის მხოლოდ 9% გამოიყოფა შარდით. თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში კვლევები არ ჩატარებულა.
სტაბილობა
არ შეიძლება ტარცევას გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის გასვლის შემდეგ.
