ციტოზარი – CYTOSAR – ЦИТОЗАР

საერთაშორისო დასახელება:

CYTARABINE

მწარმოებელი: PFAIZER, იტალია

მოქმედი ნივთიერება: ციტარაბინი

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:

სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება.

შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:

ლიოფილიზირებული ფხვნილი საინექციო ხსნრის მოსამზადებლად: ფლაკონში გამხსნელთან კომპლექტში.

1 ფლ.

ციტარაბინი ……..     100 მგ

1 ფლ.

ციტარაბინი ………..  500 მგ

გამხსნელი:

სტერილური ხსნარი+ანტიბაქტერიული კონსერვანტი.

ლიოფილიზირებული ფხვნილი საინექციო ხსნარის მოსამზადებლად: ფლაკონში.

1 ფლ.

ციტარაბინი ………    1 გ

ფარმაკოლოგიური თვისებები:

პრეპარატი მიეკუთვნება ანტიმეტაბოლურ საშუალებას პირიმიდინის ანალოგების ჯგუფიდან. იგი სიმსივნურ უჯრედში არღვევს დნმ-ის სინთეზს, აინჰიბირებს დნმ-პოლიმერაზას, ასევე ნაწილობრივ ერთვება რნმ-სა და დნმ-ში.

ფარმაკოკინეტიკა:

პრეპარატი არ იჩენს ეფექტურობას მისი პერორალურად მიღების შემდეგ, ვინაიდან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან შეიწოვება მიღებული დოზის მხოლოდ 20%. პრეპარატის კუნთებში ან კანქვეშ შეყვანიდან 20-30 წთ-ის შემდეგ სისხლის პლაზმაში აღინიშნება მისი მაღალი კონცენტრაცია. ამავე დროს მისი მაჩვენებლები მნიშვნელოვნად ნაკლებია ვენაში ინექციასთან შედარებით. ვენაში მუდმივი ინფუზიის შემდეგ სისხლში აღინიშნება პრეპარატის მაღალი და სტაბილური კონცენტრაცია.

ციტოზარის პლაზმის ცილებთან კავშირი შეადგენს 13.3%-ს. მაღალი დოზით (2-3 გ/კვ.მ სხეულის ზედაპირზე) შეყვანის შემდეგ პრეპარატი კარგად აღწევს ცნს-ში. მისი კონცენტრაცია ცერებრულ – სპინალურ სითხეში არ არის დამოკიდებული მისი ინტრავენური ინფუზიის სიჩქარეზე.

პრეპარატის გამოყოფა ხორციელდება ორ ფაზად. პრეპარატის შეყვანილი დოზის 80% გამოიყოფა თირკმელებით 24 სთ-ის განმავლობაში.

ჩვენებები:

• ბავშვებსა და მოზრდილებში მიელობლასტური ლეიკოზი (რემისიის ინდუქციისათვის და შემანარჩუნებელი მონოთერაპიის ან კომბინირებული თერაპიისათვის);
• ბავშვებსა და მოზრდილებში მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკოზი (რემისიის ინდუქციისათვის და შემანარჩუნებელი მონოთერაპიის ან კომბინირებული თერაპიისათვის);
• ქრონიკული მიელოლეიკოზი (ბლასტური კრიზი);
• ერითროლეიკოზი;
• არახოჯკინის ლიმფომების მკურნალობისათვის ბავშვებსა და მოზრდილებში კომბინირებული თერაპიის შემადგენლობაში;
• მწვავე ლეიკოზი ბავშვებსა და მოზრდილებში (ინტრათეკალური გამოყენებისათვის).

მიღების წესი და დოზირება:

ციტოზარი ინიშნება ჩვეულებრივი დოზებით მონოთერაპიის, ხოლო მაღალი დოზებით – ქიმიოთერაპიის პროგრამის მიხედვით, ან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის სახით.

მოზრდილებში მწვავე მიელობლასტური ლეიკოზის დროს რემისიის ინდუქციისათვის ქიმიოთერაპიის დროს ჩვეულებრივ დოზებში ციტოზარი ინიშნება 200 მგ/კვ.მ/დღეში უწყვეტი ინფუზიით 5 დღის (120 სთ) განმავლობაში. მისი სუმარული დოზა შეადგენს 100 მგ/კვ.მ. ამგვარი კურსის განმეორება შესაძლებელია ყოველ 2 კვირაში, რომელიც დამოკიდებულია პრეპარატის ჰემატოლოგიურ ეფექტზე.

ციტოზარის მაღალი დოზით მიღების პროგრამაში ჩართვის შემთხვევაში იგი ინიშნება 3 გ/კ.ვ.მ 75 წთ-იანი ინფუზიით ყოველ 12 სთ-ში 1-6 დღის განმავლობაში. სხვა სამკურნალო საშუალებებთან დანიშვნისას, ინფუზიის დოზა, ხანგრძლივობა და სიხშირე იცვლება არჩეული პროგრამის მიხედვით.

მაგალითად L-ასპარაგინაზასთან ერთდროული გამოყენებისას ციტოზარი შეყავთ 3 გ/კვ.მ. სამსაათიანი ინფუზიების სახით პირველი შეყვანიდან ყოველ 12 სთ-ში, 36 სთ-ის განმავლობაში,  ხოლო ასპარაგინაზა ინიშნება 42-ე სთ-ს 6000 სე/კვ.მ (1-2 დღეს). შესაძლებელია მკურნალობის კურსის განმეორება. ციტოზართან ერთად შესაძლებელია გამოყენებული იქნას დოქსორუბიცინი, თიოგუანინი, დაუნორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი და სხვა პრეპარატები. დოზა, ხანგრძლივობა, მიღების სიხშირე დამოკიდებულია არჩეულ პროგრამაზე. ჩვეულებრივ ციტოზარი ინიშნება დოზით 100 მგ/კვ.მ. დღეში, 7 დღიანი უწყვეტი ინტრავენური ინფუზიის სახით. 2-4 კვირიანი შესვენების შემდეგ ლეიკოზის პროცესის პერსისტირებისას შესაძლებელია საჭირო გახდეს ხელმეორედ ან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის მოდიფიცირებული კურსი.

საბავშვო და მოზარდების დოზა დგინდება სხეულის წონის ან ზედაპირის შესაბამისად.

მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკოზი მთლიანობაში მოითხოვს ზემოთანიშნული დოზების დანიშვნას.

მოზრდილებში ნეიროლეიკემიის დროს ციტოზარი ინიშნება ინტრათეკალური შეყვანის სახით 5-დან 75 მგ/კვ.მ.-მდე ერთხელ დღეში 4 დღის განმავლობაში, ან 4 დღეში ერთხელ, რაც დამოკიდებულია ნევროლოგიური სიმპტომების გამოხატულებაზე და მკურნალობის ეფექტურობაზე. შედარებით ხშირად გამოიყენება შემდეგი მეთოდი: 30 მგ/კვ.მ ყოველ 4 დღეში, სანამ არ ნორმალიზდება ცერებროსპინალური სითხის შემადგენლობა, შემდგომში საჭიროა კიდევ ერთი დამატებითი შეყვანა.

ბავშვებში ციტოზარის ინტრათეკალური შეყვანა, სოლუ-კორტეფის და მეტოტრექსატის ერთდროულად გამოყენებისას პროფილაქტიკური მიზნით გამოიყენება როგორც მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკოზის პირველივე სიმპტომების გამოვლენისას, ასევე ნეიროლეიკემიის სამკურნალოდ. რეკომენდებული დოზა შეადგენს: ციტოზარი – 30 მგ/კვ.მ., სოლუ-კორტეფი – 15 მგ/კვ.მ. და 12 მგ/კვ.მ მეტოტრექსატი.

გვერდითი მოვლენები:

სისხლმბადი სისტემების მხრივ: ლეიკოპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია, მეგალობლასტოზი, რეტიკულოციტების რაოდენობის დაქვეითება, პერიფერიული სისხლისა და ძვლის ტვინის მხრივ უჯრედული ცვლილებები.

კუჭ–ნაწლავის ტრაქტის მხრივ: ანორექსია, ღვიძლის ფუნქციის სხვადასხვა ხარისხით გამოხატული დარღვევა, გულისრევა, ღებინება, დიარეა, პირის ღრუს ლორწოვანი გარსის ანთება და წყლულის წარმოქმნა.

იშვიათად აღინიშნება ეპიგასტრალურ მიდამოში ტკივილი, ჰიპერბილირუბინემია, სიყვითლე, საჭმლის მონელების დარღვევა, საყლაპავის მხრივ წყლულის გაჩენა, ღვიძლის აბსცესი, წვრილი ნაწლავის ნეკროზი, ნეკროზული კოლიტი. არსებობს მონაცემები პერიტონიტისა და მწვავე პანკრეატიტის განვითარების შესახებ.

ცნს–ის მხრივ: თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, ნევრიტი, ნეიროტოქსიკურობა, ხოლო მაღალი დოზის  მიღების  შემთხვევაში – ნათხემისა და თავის ტვინის დისფუნქცია, კომა, პერიფერიული ნეიროპათია, არსებობს მონაცემები მოგვიანებითი, გარდამავალპროგრესირებადი დამბლის განვითარების შესახებ.

სასუნთქი ორგანოების მხრივ: პნევმონია, იშვიათად – ფილტვების შეშუპება, დიფუზური ინტერსტიციული პნევმონიტი; არსებობს მონაცემები მწვავე რესპირატორული დისტრეს-სინდრომის განვითარების შესახებ.

ალერგიული რეაქციები: გამონაყარი, ცხელება, იშვიათად – კონიუნქტივიტი. ანაფილაქსიური რეაქციები, ალერგიული შეშუპება, ქავილი, ურტიკარია, კანის დესქვამაცია.

შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ: შარდის შეკავება, სისხლის პლაზმაში შარდმჟავას დონის მომატება, თირკმელების ფუნქციის დარღვევა.

სისხლის შედედების სისტემის მხრივ: თრომბოფლებიტი.

ადგილობრივი რეაქციების მხრივ: ინექციის ადგილას ტკივილი და ანთება, თრომბოფლებიტი.

სხვადასხვა: კანის პიგმენტაცია, ალოპეცია, გულმკერდის არეში ტკივილი, ჰაერის უკმარისობა, ჰემორაგიული კონიუნქტივიტი.

არსებობს ცალკეული შემთხვევები ციტოზარის სინდრომის განვითარების შესახებ, რომლის თანმხლებია: ცხელება, მიალგია, ძვლებში და იშვიათად გულმკერდში ტკივილი, მაკულოპაპულოზური გამონაყარი, კონიუნქტივიტი და სისუსტე.

ციტოზარის ინტრათეკალურად შეყვანისას აღინიშნება პარაპლეგიის, ასევე ლეიკოენცეფალოპათიის განვითარება, ნეიროტოქსიკური მოქმედება, სიბრმავე.

უკუჩვენებები:

* პრეპარატის მიმართ მომატებული მგრძნობელობა.

განსაკუთრებული მითითებები:

◄ პრეპარატის გამოყენება რეკომენდებულია მხოლოდ ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელსაც გააჩნია ანტისიმსივნური თერაპიის ჩატარების გამოცდილება.

◄ პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს აუცილებლად სპეციალიზირებულ სტაციონარულ პირობებში, რომელსაც გააჩნია ლაბორატორია და რეანიმაციური განყოფილება, ასევე საჭიროების შემთხვევაში ადექვატური ჩანაცვლებითი თერაპიის ჩატარების შესაძლებლობა.

◄ მკურნალობის დასაწყისში პაციენტები უნდა იმყოფებოდეს ექიმის საგულდაგულო მეთვალყურეობის ქვეშ, ხოლო რემისიის ინდუქციის პერიოდში საჭიროა მათი ლეიკოციტებისა და თრომბოციტების მაჩვენებლების ყოველდღიური შემოწმება.

◄ პერიფერიული სისხლიდან ბლასტური უჯრედების გაქრობის შემდეგ ატარებენ ძვლის ტვინის ხშირ გამოკვლევას.

◄ პრეპარატის მოქმედების ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შეფასების შემთხვევაში მხედველობაში უნდა მივიღოთ, რომ პრეპარატით ხუთდღიანი თერაპიის შემდეგ დოზით 50-600 მგ/კვ.მ. ლეიკოციტების რაოდენობის შემცირება ატარებს ორფაზიან ხასიათს. პრეპარატის მიღების წესის და დოზირებისაგან დამოუკიდებლად, პირველი 24 სთ-ის განმავლობაში აღინიშნება ლეიკოციტების პირველადი დაქვეითება, ხოლო სისხლმბადი ორგანოების ფუნქციის დათრგუნვა აღინიშნება მე-7-9 დღეზე. შემდგომში შესაძლებელია მათი ხანმოკლე მომატება მაქსიმუმ 12 დღემდე. შემდგომში მეორე და შედარებით ძლიერი დათრგუნვა სისხლმბადი ორგანოების ფუნქციის მხრივ აღინიშნება მე-15-24-ე დღეს, ხოლო მომდევნო 10 დღის განმავლობაში ლეიკოციტების რაოდენობა სწრაფად იმატებს საწყის დონეზე უფრო მაღალ მაჩვენებლამდე. თრომბოციტების რაოდენობის დაქვეითება აღინიშნება მე-5 დღეს, ხოლო მათ მინიმალურ რაოდენობას ადგილი აქვს მე-12 მე-15 დღეებს შორის. მომდევნო 10 დღის განმავლობაში მათი რიცხვი სწრაფად მატულობს და სჭარბობს საწყის დონეს.

იმ შემთხვევაში, როდესაც თრომბოციტების რაოდენობა დაქვეითებულია 50 000-მდე ან გრანულოციტების 1000-მდე 1 მკლ-ში, დღის წესრიგში დგება საკითხი მკურნალობის კურსის შეწყვეტის და/ან მისი სქემის ცვლილების შესახებ. პერიფერიულ სისხლში ფორმიანი ელემენტების რაოდენობა შესაძლებელია დაქვეითდეს პრეპარატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ და მათი მინიმალური მნიშვნელობა აღინიშნოს 12-24 დღის შემდეგ; მკურნალობის კურსის განახლება შესაძლებელია ძვლის ტვინის ფუნქციის აღდგენის და ჩვენების არსებობისას არ არის საჭირო პერიფერიული სისხლის ნორმალიზებამდე ლოდინი, რათა პროცესი არ გახდეს უმართავი.

◄ პრეპარატი სიფრთხილით და დაბალ დოზებში ინიშნება თირკმელებისა და ღვიძლის ფუნქციის დაზიანების მქონე პაციენტებში. აღნიშნული ჯგუფის პაციენტებს, რომლებიც იღებენ  ციტოზარს, აუცილებელია პერიოდულად ჩაუტარდეთ თირკმელებისა და ღვიძლის ფუნქციის კონტროლი. გულისრევისა და ღებინების კუპირებისთვის პრეპარატის შეყვანა რეკომენდებულია ხანგრძლივი ინფუზიის გზით. მაღალი დოზით თერაპიის ჩატარებისას არ არის რეკომენდებული იმ გამხსნელის გამოყენება, რომელიც შეიცავს ბენზილის სპირტს.

◄ დღენაკლულ ბავშვებში პრეპარატის გამოყენებისას აღინიშნება სულის ხუთვის სინდრომის განვითარება, რომელიც დაკავშირებულია ბენზილის სპირტთან.

◄ ხსნარის შემთხვევითი კონტაქტის დროს კანსა და ლორწოვან გარსთან საჭიროა მათი დაბანა საპნით და გამდინარე წყლით.

◄ რეპროდუქციულ ასაკში მყოფმა ქალებმა, რომლებიც იყენებენ ციტოზარს თავი უნდა შეიკავონ ჩასახვისაგან. ლაქტაციის პერიოდში არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება.

ჭარბი დოზირება:

არ არსებობს მონაცემები. მკურნალობა სიმპტომურია. არ არსებობს ანტიდოტი.

სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება:

– ციტოზარისა და დიგოქსინის ერთდროული გამოყენებისას აღინიშნება დიგოქსინის წონასწორული სპაზმური კონცენტრაციის დაქვეითება, რაც საჭიროებს დიგოქსინის დონის საგულდაგულო მონიტორინგს.

– მისგან განსხვავებით დიგიტოქსინის წონასწორული პლაზმური კონცენტრაცია არ იცვლება.

–  გენტამიცინსა და ციტოზარს შორის არსებობს ანტაგონიზმი. pneumoniae-ს მგრძნობიარე შტამებთან მიმართებაში. ციტოზარისა და ფლუოროციტოზინის ერთდროული გამოყენებისას არსებობს შესაძლებლობა ამ უკანასკნელის ეფექტურობის დაქვეითების,

– ციტოზარისა და სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების ერთდროული გამოყენებისას მოსალოდნელია ტოქსიკურობისა და იმუნოსუპრესორული აქტივობის გაძლიერება.

ფარმაცევტული შეუთავსებლობა: ციტოზარი ფიზიკურად შეუთავსებელია ჰეპარინთან, ინსულინთან, მეტოტრექსატთან, 5-ფტორურაცილთან, ნაფცილინთან, ოსქაცილინთან, პენიცილინთან, სოლუ-მედროლთან. ციტოზარი ქიმიურად სტაბილურია 5% დექსტროზას ხსნარში, 2.6 და 8 გ 250 მლ 0.2% ან 9% ნატრიუმის ქლორიდის ხსნაში 7 დღის განმავლობაში – 20⁰C, 4⁰C და ოთახის ტემპერატურაზე.

პრეპარატი 2 მგ/მლ კონცენტრაციით სტაბილურია კალიუმის ქლორიდის არსებობისას (50 მექვ/500 მლ) ფიზიოლოგიურ ხსნარსა და/ან 5% დექსტროზას ხსნართან 8 დღის განმავლობაში.

ციტოზარი კონცენტრაციით 1 მგ/მლ და 0.2 მგ/მლ სტაბილურია ნატრიუმის ბიკარბონატის ხსნაში (50 მექვ/ლ), 5% დექსტროზას ან 0.24 % ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარში 7 დღის განმავლობაში 8-22⁰C ტემპერატურაზე.

შენახვის პირობები:

პრეპარატი ინახება სინათლისა და ბავშვებისაგან დაცულ ადგილას.

ვარგისიანობის ვადა: 5 წელი.